2025年7月14日，國家藥監局核查中心發布《制藥用水檢查指南（征求意見稿）》，公開征求意見至8月15日。這一指南的發布，標志著我國制藥用水標準體系正在經歷一次深刻的變革。此次變革不僅是對制藥用水質量控制的全面升級，更是我國藥品監管體系與國際標準接軌的重要舉措。

制藥用水作為藥品生產過程中用量最大、使用廣泛的一種原料，其質量直接關系到藥品的安全性和有效性。因此，建立完善的制藥用水標準體系對于保障藥品質量至關重要。2025年版《中國藥典》對制藥用水的標準體系進行了系統完善，以適應行業發展需求和國際理念。

  巴氏消毒作為純化水系統的常用消毒方法，其標準操作條件通常設定為61.1~62.8℃下保溫30分鐘，或71.7℃下保溫15~30分鐘。在制藥用水系統中，巴氏消毒常采用80℃以上的熱水循環1~2小時來實現該系統的巴氏消毒，可以有效的控制純化水系統中的微生物污染水平在50CFU/ml以下，并且可以控制純化水設備系統的內毒素在5EU/ml的水平。

巴氏消毒系統設計應包括以下關鍵要素：

· 溫度探頭的選型及安裝：為了盡可能地減少衛生死角，應使用衛生快開鏈接的溫度探頭，傳感器應焊接在不銹鋼盲板中心點，插深為快開鏈接后探頭剛好達到純化水管道的中軸線上。

· 換熱器的選型：換熱器是巴氏消毒系統的核心設備，應根據熱負荷及流量大小、流體的性質、溫度、壓力以及允許壓降范圍等因素進行選擇。

· 控制系統：應采用高精度溫度控制器，確保加熱均勻性和溫度穩定性。

純蒸汽滅菌是注射用水系統常用的滅菌方法，通過121℃以上的飽和蒸汽對系統進行滅菌。該方法能有效殺滅包括芽孢在內的所有微生物，滅菌效果可靠。純蒸汽滅菌的關鍵參數包括：

· 干燥度：蒸汽中冷凝水過多會阻礙熱量傳遞，使實際接觸溫度低于設計溫度要求。HTM01-01規定：金屬載體滅菌時干燥度不低于0.95，非金屬載體滅菌時不低于0.9。

· 不凝性氣體含量：系統內空氣未良好排除會形成冷點，導致設計溫度無法達到。HTM01-01規定：每100m3飽和蒸汽中，不凝性氣體體積不超過3.5ml（即3.5%V/V）。

· 過熱度：過熱蒸汽性質類似干燥空氣，傳熱效率低，潛熱釋放不足無法達到滅菌要求。HTM01-01規定：純蒸汽壓力降為大氣壓時，過熱度不超過25℃。

   純蒸汽滅菌效果驗證應采用生物指示劑，如嗜熱脂肪桿菌芽孢（ATCC7593或SSI K31）菌片，含菌量為5×10?~5×10?cfu/片，121℃下，殺滅90%微生物所需時間D121值為1.3~1.9min，殺滅時間（KT值）為≤19min，存活時間（ST值）為≥3.9min。

   在消毒劑選擇上，需滿足制藥行業的嚴格要求：無殘留、無毒性、不腐蝕設備、符合GMP規范，同時具備快速起效與持久抑菌的雙重特性。例如，采用過氧化氫銀離子復合消毒劑，可有效穿透生物膜，殺滅隱藏微生物，并在表面形成保護膜，抑制生物膜再生。

   推薦選擇奧克泰士消毒劑作為選擇，針對洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株進行有效機理殺滅，滿足當下滅菌無菌的標準。

 生物膜是微生物在管道內壁、儲罐表面等濕潤環境中形成的復雜群落結構，其特點包括抗性高、持續污染源和隱蔽性強。針對生物膜的防控，應采取"清除-殺滅-預防"三步原則：

1.生物膜清除：采用具有滲透與剝離作用的藥劑，破壞胞外多糖基質，使生物膜脫離管道表面。

2. 微生物殺滅：選擇廣譜、高效的消毒劑，對清除后暴露的微生物進行滅活，尤其需覆蓋洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株。

3. 再生預防：通過殘留抑菌作用或周期性維護，抑制生物膜再次形成，延長消毒周期。

危害：

· 生物膜脫落導致周期性微生物超標，增加產品召回風險（如2023年某藥企因BCC污染召回損失超2億元）；

· 膜內微生物釋放內毒素，導致注射劑熱原反應。

   2025版藥典強調從傳統的終產品檢測轉向全生命周期動態管理，要求企業建立微生物趨勢分析模型，設定警戒限（歷史均值+2σ）和糾偏限（歷史均值+3σ）。關鍵監測技術包括：

· 電導率在線監測：采用多階段判定法（三步法），替代硝酸鹽、亞硝酸鹽等傳統化學檢測。

· TOC在線監測：作為有機物污染的核心指標，與微生物監測形成互補。

· 微生物快速檢測：采用ATP生物熒光法、激光誘導熒光技術等快速檢測技術（RMM），將微生物檢測周期從5天縮短至30分鐘。

· 生物膜監測：采用結晶紫染色、ATP生物熒光檢測等手段識別生物膜風險區域。

滅菌工藝驗證應遵循"設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）及性能確認（PQ）"四階段驗證流程：

· 設計確認（DQ）：確保系統設計符合法規要求和企業需求，包括滅菌能力、材質選擇、控制系統等。

· 安裝確認（IQ）：驗證設備安裝符合設計規范，包括管道坡度、焊接質量、儀表校準等。

· 運行確認（OQ）：驗證系統在各種運行條件下的性能，包括溫度分布均勻性、壓力控制精度等。

· 性能確認（PQ）：采用三階段法，第一階段持續至少2周，嚴格監測系統性能；第二階段持續至少2周，進一步監測；第三階段確保總時長至少12個月，涵蓋不同季節的運轉。

   企業應科學應用制藥用水風險管理原則對制藥用水質量風險進行評估，考慮以下因素：

· 水源水質波動風險：建立原水質量檔案，評估季節變化對水質的影響。

· 系統設計風險：識別潛在的微生物滋生點，如死角、低流速區域等。

· 操作風險：評估人員操作對水質的影響，如取樣過程、維護操作等。

· 消毒效果風險：驗證消毒程序的有效性，建立消毒效果的趨勢分析。

· 外部污染風險：評估環境、空氣、物料等外部因素對系統的污染風險。